Jatuhnya Ambon ke tangan Ternate dalam perang Ternate-Portugis yang pertama, Portugis terpaksa memohon damai kepada sultan Khairun. Sultan Ternate sambut dengan itikad baik. Semua fasilitas termasuk hak istimewa Portugis menyangkut monopoli perdagangan rempah-rempah dibatalkan dan dihapus. Tapi mereka tetap diperbolehkan berdagang dan bersaing dengan pedagang nusantara maupun pedagang asing lainnya secara bebas. Permohonan damai Portugis, cuma kedok belaka mengulur waktu untuk konsolidasi kekuatan, tunggu waktu yang tepat pukul balik balas Ternate.
Dengan dalih ingin bicarakan dan rayakan hubungan Ternate-Portugis yang makin membaik, Gubernur Portugis Lopez de Mesquita (1566-1570) mengundang sultan Khairun ke benteng milik Portugis, yaitu Benteng Sao Paulo untuk jamuan makan. Sang sultan pun memenuhi undangan tanpa curiga. Datang tanpa pengawalan, tepatnya pada 25 Februari 1570, Sultan Ternate, sang Sultan Khairun Jamil mendatangi Benteng yang jarak benteng memang hanya lima kilometer dari istananya.
Undangan dari Gubernur Portugis di Ternate cuma jebakan. Di dalam benteng, perhatian sang sultan dialihkan oleh de Mesquita. Licik dan siasatnya Antonio Pimental (ponakan de Mesquita) menusuk sultan hingga tewas dari belakang. Di benteng ini, ia dibunuh. Usai membunuh, de Mesquita dan orang-orang Portugis membuang mayat sang Sultan Khairun ke laut. De Mesquita beranggapan dengan mengenyahkan sultan Khairun, Maluku akan kehilangan pemimpin hebat dan Kerajaan Ternate bisa tercerai berai, akan tetapi ia lupa bahwa sultan Khairun memiliki pewaris yang hebat terutama dalam diri pangeran Baab.
Baca Juga: Hari ini Portugis Menyerah kepada VOC
Takdir berkata lain, jasad sultan ditemukan penduduk Ternate dan dibawa ke istana. Kemudian, para petinggi dan bangsawan Ternate lakukan gelar kehormatan terakhir. Tewasnya Sultan Khairun tragis picu kemarahan rakyat dan juga para raja di Maluku, dewan kerajaan atas dukungan rakyat lalu menobatkan Kaicil Baab sebagai Sultan Ternate berikutnya, bergelar Sultan Baabullah Datu Syah. Dalam pidato penobatan Sultan Baabullah bersumpah bahwa ia akan berjuang untuk menegakkan kembali panji-panji Islam di Maluku dan menjadikan kesultanan Ternate sebagai kerajaan besar. Sultan pun bertekad balaskan dendam ayahnya dan usir Portugis dari Ternate.
Sang sultan meminta bantuan dari Makassar, Jawa, dan Melayu untuk bersama-sama mengusir Portugis. Akhirnya, terbentuk kekuatan armada besar dengan 2000 perahu tempur, serta 120.000 prajurit. Dimulai tahun 1571, pasukan Sultan Baabullah memulai penyerangan ke benteng-benteng Portugis. Mulai dari benteng Fort Tolocce, Santo Pedro, dan Santo Lucia Fortress. Benteng Sao Paolo tempat tinggal de Mesquita sengaja ditinggalkan terakhir untuk ditahlukan.
Kemudian, Sultan Baabullah mulai melakukan pengepungan terhadap benteng Sao Paolo. Pengepungan ini dilakukan selama lima tahun. Semua akses jalan masuk benteng, maupun pasokan benteng sengaja dibatasi dalam jumlah tertentu. Pengepungan ini membuat orang-orang Portugis yang ada di dalam benteng sangat menderita. Semuanya serba terbatas, dan mereka tidak punya akses terhadap dunia luar.
Sementara itu, pusat pemerintahan Portugis di Malaka juga tak bisa memberi bantuan. Pada saat yang sama, mereka juga tengah menghadapi perang melawan Kerajaan Aceh. Pada 25 Mei 1575, Sultan Baabullah akhirnya memberikan kesempatan kepada Portugis yang ada dalam benteng untuk keluar dan meninggalkan Ternate.
Kekalahan Portugis di Benteng Sao Paulo membuat pengaruh Portugis hilang di Ternate. tanggal 15 Juli 1575, orang Portugis pergi secara memalukan dari Ternate, tak satupun yang disakiti. Mereka kemudian diperbolehkan menetap di Ambon hingga 1576, setelah itu sebagian dari mereka pergi ke Malaka dan sebagian lagi ke Timor dimana mereka menancapkan kekuasaan mereka hingga 400 tahun kemudian.
Sultan Baabullah (lahir 10 Februari 1528-meninggal 25 Mei 1583 pada umur 55 tahun), juga ditulis Sultan Babullah atau Sultan Baab (tulisan Eropa) adalah sultan dan penguasa Kesultanan Ternate ke-24 yang berkuasa antara tahun 1570-1583. Ia dikenal sebagai sultan Ternate dan Maluku terbesar sepanjang sejarah, yang berhasil mengalahkan Portugis dan mengantarkan Ternate ke puncak keemasan di akhir abad ke-16. Sultan Baabullah juga dijuluki sebagai penguasa 72 pulau berpenghuni yang meliputi pulau–pulau di nusantara bagian timur, Mindanao selatan dan kepulauan Marshall.